Effects of isoniazid and of ceforanide against virulent tubercle bacilli in cultured human macrophages

Abstract

Isoniazid (INH) is said to inhibit tubercle bacilli equally well in vivo and in vitro, and to be mycobactericidal. Ceforanide (CEF) can inhibit tubercle bacilli in vitro but has been found ineffective clinically. These two drugs were tested against virulent tubercle bacilli in cultured human macrophages (MP), partly to compare the results with clinical experience, and partly for a better understanding of antituberculosis activities of these drugs in human beings.

INH had the same minimal inhibitory concentration (MIC) against tubercle bacilli in MP as in 7H9 broth cultures. It killed multiplying bacilli in MP but not nonmultiplying bacilli, even at 100 times MIC. It killed both multiplying and nonmultiplying bacilli in broth cultures. It interfered with its own effectiveness against intra-MP bacilli by preventing nonmultiplying bacilli from beginning to multiply and thus become susceptible to killing. These findings help explain why this demonstrably mycobactericidal drug produces relapses of tuberculosis when used alone.

It was confirmed that CEF is able to inhibit growth in broth cultures (MIC=10 μg/ml). However, it was not effective against either multiplying or nonmultiplying bacilli in MP at concentrations up to 50 μg/ml.

These results with the drugs INH and CEF support the good record of correlation between the human MP model of tuberculosis and clinical experience in antituberculosis chemotherapy.

Résumé

On dit que I'isoniazide (INH) inhibe le bacille tuberculeux aussi bien in vivo que in vitro et qu'il est mycobactéricide. Le ceforanide (CEF) peut inhiber le bacille tuberculeux in vitro mais on a trouvé qu'il est cliniquement inefficace. Ces deux médicaments ont été testés vis-à-vis du bacille tuberculeux virulent à l'intérieur de macrophages humains (MP) en culture; cette expérience était faite en partie pour comparer les résultats par rapport à l'expérience clinique et en partie pour mieux comprendre l'activité de ces médicaments chez les êtres humains.

L'INH a montré la même concentration inhibitrice minimale (CIM) vis-à-vis du bacille tuberculeux dans les cultures de MP que dans celles en milieu 7H9. Ce médicament a tué les bacilles en phase de multiplication dans les MP mais non pas les bacilles qui n'étaient pas en phase de multiplication, même à des concentrations 100 fois supérieures de la CIM. Par contre, il a tué aussi bien les bacilles en multiplication que ceux qui ne l'étaient pas clans les cultures en 7H9. Il a interféré avec sa propre efficacité contre les bacilles intra-MP en empêchant les bacilles qui n'étaient pas en multiplication de commencer à se multiplier, c'est-à-dire `a devenir ainsi susceptibles d'être tués. Ces résultats aident à expliquer pourquoi ce médicament remarquablement mycobactéricide entraîne des rechutes de la tuberculose lorsqu'il est utilisé seul.

L'auteur a confirmé que le CEF est capable d'inhiber la multiplication dans les bouillons de culture (CIM=10 μg/ml). Mais il n'a pas été efficace vis-à-vis des bacilles clans les MP, que les bacilles soient ou non en multiplication et même le produit était utiliséà des concentrations supérieures à 50 μg/ml.

Ces résultats avec l'INH et le CEF vont à l'appui de la notion de l'existence d'une bonne corrélation entre le modèle de tuberculose clans les MP humains et l'expérience clinique concernant la chimiothérapie antituberculeuse.

Resumen

Se dice que la isoniacida (INH) inhibe el bacilo tuberculoso tanto in vivo como in vitro y que es micobactericida. La ceforanida (CEF) puede inhibir el bacilo tuberculoso in vitro pero se ha mostrado clínicamente ineficaz. Estos dos medicamentos fueron probados contra el bacilo tuberculoso virulento en macrófagos humanos cultivados, en parte para comparar los resultados con la experiencia clínica y en parte para comprender mejor la actividad de estos medicamentos en el ser humano.

La INH mostró la misma concentración inhibidora mínima (CIM) con respecto al bacilo tuberculoso en macrófagos humanos cultivados y en medio de cultivo 7H9. Este medicamento destruyó los bacilos en fase de multiplicación en los macrófagos pero no los bacilos que no estaban en fase de multiplicacion, aun a concentraciones 100 veces superiores a la CIM. Pero en medio de cultivo destruyó tanto los bacilos en fase de multiplicación como aquéllos que no to estaban. Por otra parte interfirió con su propia eficacia contra los bacilos al interior de los macrófagos, impidiendo que los bacilos que no estaban en multiplicaci6n comenzaran a multiplicarse, volviéndose asi susceptibles a la destrucción. Estos hallazgos ayudan a explicar por qué la utilización de este medicamento notablemente bactericida lleva a la producción de recaídas cuando se administra solo.

Se confirmó que la CEF es capaz de inhibir la multiplicación en medio de cultivo (CIM=10 μg/ml). Sin embargo a concentraciones de 50 μg/ml no fue eficaz contra bacilos al interior de macrófagos, ya sea en fase de multiplicación o no.

Estos resultados con INH y CEF apoyan la nocíon de una buena correlación entre el modelo de tuberculosis en macrófagos humanos y la experiencia clinica relativa a la quimioterapia antituberculosa.