CRP in Cardiovascular Disease

Abstract

In primary prevention, traditional risk factors are a useful first step in determining who is at cardiovascular risk, however, it has been noted that a considerable number of those at risk cannot be identified on the basis of traditional risk factors alone. Among blood biomarkers, C-reactive protein (CRP), measured by high-sensitivity assays (hsCRP), has received widespread interest and a large database has been accumulated on its potential role as a predictor of cardiovascular risk, although observed associations between circulating CRP and coronary heart disease (CHD) are unlikely to be causal, as recently indicated by various Mendelian randomization studies. In a meta-analysis of 22 prospective studies, the multivariable adjusted, combined odds ratio for CRP to predict CHD, comparing extreme tertiles, was 1.58 (95% confidence interval, 1.48–1.68). Several recent studies showed a significant contribution of CRP to coronary risk prediction independent of the Framingham Risk Score, with better discrimination, calibration and improved, albeit modest reclassification of subjects at risk. To test the hypothesis whether or not subjects with normal low-density lipoprotein cholesterol but elevated CRP represent a population at increased risk that might benefit from statin treatment, the JUPITER trial randomized 17,802 apparently healthy persons to either 20 mg rosuvastatin daily or placebo. Rosuvastatin significantly reduced the incidence of major cardiovascular events. The rates of the primary endpoint (composite of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, hospitalization for unstable angina, revascularization, and confirmed death from cardiovascular causes) were 0.77 and 1.36 per 100 person-years of follow-up in the rosuvastatin and placebo groups, respectively. Relative risk reduction was 44%. CRP may have more accurately selected high-risk subjects due to its association with very many risk factors, thus representing an integrative marker of the total inflammatory burden of an individual. JUPITER has revitalized the discussion on CRP in clinical practice and will make it more difficult in the future to neglect the evidence built around CRP and cardiovascular risk.

Zusammenfassung

Entzündliche Prozesse spielen eine wichtige Rolle während der gesamten Atherogenese. Dies führte zu der Hypothese, dass die Bestimmung inflammatorischer Biomarker ergänzend zu den traditionellen Risikofaktoren die Identifikation von Individuen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko verbessern könnte. Zahlreiche prospektive Studien haben gezeigt, dass das Akute-Phase-Protein CRP (C-reaktives Protein) das Risiko für einen zukünftigen Myokardinfarkt und Schlaganfall vorhersagen kann, allerdings wird über die Stärke des Zusammenhangs und seinen unabhängigen, zusätzlichen Beitrag zur Risikoprädiktion immer noch kontrovers diskutiert. Die Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) und der AHA (American Heart Association) schlagen vor, CRP zusätzlich zu den üblichen Risikofaktoren bei denjenigen Personen zu bestimmen, die ein intermediäres Risiko besitzen (Framingham-10-Jahres-Risiko 10–20%), um sie entweder der Niedrigrisikogruppe (bei normalem CRP) oder der Hochrisikogruppe (bei erhöhtem CRP) zuzuordnen. Verschiedene Studien legen nahe, dass Statine neben ihrer Hauptwirkung auf das Low-Density-Lipoprotein-( LDL-)Cholesterin verschiedene pleiotrope Eigenschaften besitzen – bis hin zur CRP-Senkung. Post-hoc-Analysen aus der AFCAPS/TexCAPS-Studie haben gezeigt, dass erhöhtes CRP bei normalem LDL eine Gruppe von Personen identifiziert, die von einer Statintherapie profitieren können, obwohl sie laut ATP-III-Leitlinien derzeit noch keine Indikation dafür besitzen. Diese Hypothese wurde in der JUPITER-Studie bei 17 802 klinisch gesunden Männern und Frauen mit einem LDL-Cholesterin < 3,4 mmol/l (< 130 mg/dl) und einem CRP ≥2,0 mg/l getestet, die zufällig entweder einem Plazeboarm oder einer Therapie mit täglich 20 mg Rosuvastatin zugeordnet wurden. Primärer Endpunkt war eine Kombination aus Myokardinfarkt, Schlaganfall, arterieller Revaskularisation, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris oder Tod aufgrund einer kardiovaskulären Ursache. Nach einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von nur 1,9 Jahren wurde die Studie vorzeitig abgebrochen. Rosuvastatin senkte das LDL-Cholesterin um 50% und das CRP um 37%. In der Rosuvastatingruppe traten 0,77 und in der Plazebogruppe 1,36 primäre Endpunktereignisse pro 100 Personenjahre auf (Hazard-Ratio 0,56; p < 0,00001). Rosuvastatin reduzierte somit das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis bei Personen ohne Hyperlipidämie, jedoch mit erhöhtem hsCRP hochsignifikant um 44%. Die NNT („number needed to treat“) für 5 Jahre betrug 25. Zusammenfassend besteht derzeit keine Indikation, bei jeder Person zur kardiovaskulären Risikoabschätzung neben den traditionellen Risikofaktoren auch CRP zu bestimmen. Es ist der Einschätzung des behandelnden Arztes überlassen, es bei denjenigen mit mittlerem Risiko zu messen. Diese Empfehlung gilt, was Labormarker anbelangt, ausschließlich für CRP und keinen sonstigen neueren kardiovaskulären Risikomarker. Genetische Marker und Marker der subklinischen Atherosklerose weisen grundsätzlich dieselben methodischen Probleme auf wie CRP und können ebenfalls nicht zum generellen kardiovaskulären Screeening empfohlen werden. Die Ergebnisse der JUPITER-Studie legen nahe, dass neben den etablierten Indikationen für einer Statintherapie auch diejenigen Personen in der Primärprävention profitieren, die ein normales LDL-Cholesterin, jedoch ein erhöhtes CRP (≥2 mg/l) haben.