Clinical and laboratory observation

Amiloride-hydrochlorothiazide versus indomethacin-hydrochlorothiazide in the treatment of nephrogenic diabetes insipidus

Serum sodium disorders are generally a marker of water balance in the body. Thus, hypernatremia is most often caused by an overall deficit of total body water. Other unique circumstances may lead to excess salt, without an impact on the body's total water volume. Hypernatremia is commonly acquired in both the hospital and community. As hypernatremia is associated with increased morbidity and mortality, treatment should be initiated promptly. In this review, we will discuss the pathophysiology and management of the main types of hypernatremia, which can be categorized as either a loss of water or gain of sodium that can be mediated by renal or extrarenal mechanisms.

Diuretics increase salt and water renal excretion. They do it by acting mainly on electrolyte and water transport across renal tubules. The sites of action of diuretics include the proximal tubule, the ascending limb of Henle loop, the distal tubule, and the collecting duct. The effects of diuretics vary according to their site of action, and their adverse effects are frequently extensions of their primary effects. Although diuretics may have specific indications, sodium retention states remain the primary target of diuretics. The rational use of diuretics in neonates requires a thorough knowledge of developmental renal physiology and physiopathology.

Le diabète insipide néphrogénique congénital est une maladie héréditaire rare. Elle comporte des formes de transmission liée à l’X (90 % des cas) et des formes de transmission autosomique récessive ou dominante. Elle est caractérisée par une incapacité du rein à concentrer l’urine par résistance du tube collecteur à l’action de la vasopressine. Dans la forme liée à l’X, l’expression clinique est souvent très précoce chez le garçon avec, dès la période néonatale ou au moment du sevrage du lait maternel, une attirance pour l’eau, une prise de poids insuffisante et parfois des accidents de déshydratation hypernatrémique. Chez les filles transmettrices, la symptomatologie est variable, mais peut également être significative. Ces formes sont secondaires à des mutations du gène codant le récepteur V₂ de la vasopressine, localisé en position Xq28, responsables d’une perte de fonction de ce récepteur. Certaines de ces mutations peuvent entraîner un phénotype intermédiaire dont le diagnostic peut être décalé. Les formes de transmission autosomique, récessive ou dominante s’expriment également précocement et de manière équivalente dans les deux sexes. Elles sont secondaires à des mutations du gène codant le canal à eau aquaporine-2, situé en position 12q13. Le traitement reste symptomatique. Il vise à réduire les besoins en eau par l’instauration d’une diète hypo-osmotique et l’utilisation d’hydrochlorothiazide et d’indométacine. Il reste délicat quel que soit l’âge, en particulier chez le nourrisson. Il a pour but de maintenir un état d’hydratation suffisant et de prévenir les accidents de déshydratation hypernatrémique. Des perspectives de traitement spécifique de patients porteurs de certaines mutations du gène du récepteur V₂ de la vasopressine, par des antagonistes non peptidiques de ce récepteur agissant comme des molécules chaperonnes, semblent réelles. Récemment, des cas de patients ayant un phénotype inverse au diabète insipide néphrogénique congénital, décrit sous le nom de NSIAD (Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis ou syndrome d’antidiurèse inappropriée néphrogénique), lié à des mutations activatrices du gène du récepteur V₂ ont été rapportés. La conformation active qu’ont, en permanence, ces récepteurs mutés, entraîne chez les patients concernés un phénotype de type « sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique », alors que le taux circulant de cette hormone est en fait effondré.

Congenital nephrogenic diabetes insipidus is a rare hereditary disease with mainly an X-linked inheritance (90% of the cases) but there are also autosomal recessive and dominant forms. Congenital nephrogenic diabetes insipidus is characterized by a resistance of the renal collecting duct to the action of the arginine vasopressin hormone responsible for the inability of the kidney to concentrate urine. The X-linked form is due to inactivating mutations of the vasopressin 2 receptor gene leading to a loss of function of the mutated receptors. Affected males are often symptomatic in the neonatal period with a lack of weight gain, dehydration and hypernatremia but mild phenotypes may also occur. Females carrying the mutation may be asymptomatic but, sometimes, severe polyuria is found due to the random X chromosome inactivation. The autosomal recessive and dominant forms, occurring in both genders, are linked to mutations in the aquaporin-2 gene. The treatment remains difficult, especially in infants, and is based on a low osmotic diet with increased water intake and the use of thiazides and indomethacin. The main goal is to avoid hypernatremic episodes and maintain a good hydration state. Potentially, specific treatment, in some cases of X-linked congenital nephrogenic diabetes insipidus, with pharmacological chaperones such as non-peptide vasopressin-2 receptor antagonists will be available in the future. Conversely, the nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis (NSIAD) is linked to a constitutive activation of the V2-receptor due to activating mutations with clinical and biological features of inappropriate antidiuresis but with low or undetectable plasma arginine vasopressin hormone levels.